多肽化學(xué)已經(jīng)走過了一百多年的光輝歷程,1902年,Emil Fischer首先開始關(guān)注多肽合成,由于當(dāng)時(shí)在多肽合成方面的知識(shí)太少,進(jìn)展也相當(dāng)緩慢當(dāng)時(shí)合成采用了苯甲酰,乙酰保護(hù),脫去相當(dāng)困難,而且容易導(dǎo)致肽 鏈斷裂。直到1932年,Max Bergmann等人開始使用芐氧羰基(Z)來保護(hù)α-氨基,該保護(hù)基可以在催化氫化或氫溴酸的條件下定量脫除,多肽合成才開始有了一定的發(fā)展。到了20 世紀(jì)50年代,隨著越來越多的生物活性多肽的發(fā)現(xiàn),大大推動(dòng)了有機(jī)化學(xué)家們對(duì)多肽合成方法以及保護(hù)基的研究,因此這一階段的研究成果也非常豐富,人們合成 了大量的生物活性多肽,包括催產(chǎn)素(oxytocin),胰島素等,同時(shí)在多肽合成方法以及氨基酸保護(hù)基上面也取得了不少成績(jī),這為后來的固相合成方法的 出現(xiàn)也提供了實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。也就是這個(gè)階段,F(xiàn)red Sanger發(fā)明了氨基酸序列測(cè)定方法,并為此獲得了1958年的Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。還是他后來發(fā)明了DNA序列檢測(cè)方法,并于1980年再次獲得了 Nobel化學(xué)獎(jiǎng),成為到目前為止唯一獲得兩次Nobel化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。1963年,Merrifield提出了固相多肽合成方法(SPPS),這個(gè)在 多肽化學(xué)上具有里程碑意義的合成方法,一出來,就由于其合成方便,迅速,現(xiàn)在已經(jīng)成為多肽合成的首選方法,隨后的發(fā)展也證明了該方法不僅僅是一種合成方 法,而且也帶來了有機(jī)合成上的一次革命,并成為了一支獨(dú)立的學(xué)科,固相有機(jī)合成(SPOS)。當(dāng)然,Merrifield也因此榮獲了1984年的 Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。也正是Merrifield,他經(jīng)過了反復(fù)的篩選,最終屏棄了芐氧羰基(Z)在固相上的使用,首先將叔丁氧羰基(BOC)用于保護(hù)α- 氨基并在固相多肽合成上使用,其可以在酸性條件下定量的脫除,反應(yīng)也非常迅速,在30min就可以反應(yīng)完全。由于叔丁氧羰基(BOC)方法中,氨基酸側(cè)鏈 的保護(hù)基團(tuán)大多基于芐基(Bzl),因此也稱為BOC-Bzl策略。同時(shí),Merrifield在20世紀(jì)60年代末發(fā)明了第一臺(tái)全自動(dòng)多肽合成儀,并首 次合成生物蛋白酶,核糖核酸酶(124個(gè)氨基酸)。隨后的多肽化學(xué)研究主要集中在固相合成樹脂,多肽縮合試劑,氨基酸保護(hù)基的研究。1972,Lou Carpino 首先將9-芴甲氧羰基(FMOC)用于保護(hù)α-氨基,其在堿性條件下可以迅速脫除,10min就可以反應(yīng)完全,而且由于其反應(yīng)條件溫和,迅速得到廣泛使 用,到了20世紀(jì)80年代取代了叔丁氧羰基(BOC),成為了固相多肽合成中的首選合成方法。該方法中氨基酸的側(cè)鏈大多基于叔丁基(But),因此,也稱 為FMOC-But策略。同時(shí),在多肽合成樹脂,縮合試劑以及氨基酸保護(hù),包括合成環(huán)肽的氨基酸正交保護(hù)上也取得了豐碩的成果。
進(jìn)入21世紀(jì),隨著蛋白質(zhì)組學(xué)的研究深入,對(duì)于多肽化學(xué)的要求不僅僅是合成方法,而更多的集中在多肽標(biāo)記與修飾方法,以及蛋白結(jié)構(gòu)與功能模擬多肽的合成以及長(zhǎng)肽或蛋白合成。