由于氟原子半徑小，且具有最強(qiáng)的電負(fù)性(4.0)，引入氟原子后對(duì)C-F鍵極性方向和整個(gè)分子的電子云分布均會(huì)發(fā)生變化，影響分子的偶極矩、酸堿性等，進(jìn)而影響整個(gè)分子的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。
氟原子或含氟基團(tuán)的引入通常還會(huì)增加分子的脂溶性和疏水性，提高藥物分子的溶解度，促進(jìn)藥物的傳導(dǎo)和吸收。所以很多含氟藥物或者農(nóng)藥相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高等特點(diǎn)，這使得含氟藥物或農(nóng)藥所占比例越來(lái)越高。
在各種含氟砌塊中，烯基含氟砌塊是非常重要的生物活性分子結(jié)構(gòu)，具有各種藥理活性（如抗癌、抗菌、抗艾滋病毒、抗糖尿?。?，還可以作為合成砌塊用于制備不同的含氟官能團(tuán)。
圖1. 具有生物活性的烯基含氟砌塊
1.HDAC抑制劑(histone deacetylase inhibitors)——抗癌
2.DPP-4抑制劑(Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors)——抗2型糖尿病
3.HIV融合抑制劑(HIV fusion inhibitor)——抗艾滋病毒藥物
4.蛋白合成抑制劑 (Protein synthesis inhibitors)——抗菌藥物
5.視黃醇X受體調(diào)節(jié)劑(Retinoid X receptor regulator )——抗2型糖尿病
6.核糖核苷酸還原酶抑制劑(Ribonucleotide reductase inhibitor)——抗癌
7.DNA回旋酶抑制劑(DNA gyrase inhibitor)——抗菌藥物
合成方法
1. 烯化反應(yīng)
2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(Triethyl 2-fluoro-2-phosphonoacetate)和氟甲基苯基砜(Fluoromethyl phenyl sulfone)是比較經(jīng)典的單氟砌塊。
2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯通常由膦?；宜崛阴ネㄟ^(guò)親電氟化試劑氟化合成，其可以在堿作用下與醛酮化合物經(jīng)由膦葉立德中間體制得α-氟-α,β-不飽和羧酸酯 。其中，醛羰基反應(yīng)活性高于酮羰基反應(yīng)活性，同時(shí)還具有更好的順?lè)催x擇性。(方案1)
方案1. 2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯作為含氟砌塊
1994年，Patrick課題組報(bào)道甘油醛和2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯在丁基鋰作用下E式單一產(chǎn)物[1]。（方案2）
方案2. 2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯作為含氟砌塊
Gernert課題組也在2003年使用2-氟-2-膦?；宜崛阴ヅc酮羰基化合物反應(yīng)合成氟化產(chǎn)物，但產(chǎn)物是不具有順?lè)催x擇性的[2]。（方案3）
方案3. 使用含氟砌塊2-氟-2-膦?；宜崛阴ズ铣煞N
上文提到的氟甲基苯基砜近年來(lái)也被作為被經(jīng)常使用的含氟砌塊。在1985年，McCarthy課題組早在1985年研究了其制備方法，反應(yīng)性質(zhì)以及反應(yīng)機(jī)理。氟甲基苯基砜首先會(huì)與丁基鋰反應(yīng)生成氟甲基苯基砜鋰鹽中間體，然后直接與芳香醛反應(yīng)得到相應(yīng)的α-氟-β-羥基砜化合物。該化合物再通過(guò)脫去砜基以形成單氟末端烯烴[3-5]。（方案4）
方案4. 氟甲基苯基砜作為含氟砌塊
2.消除反應(yīng)
消除反應(yīng)是制備α-取代的α-氟烯烴的常用方法。為了將末端烯烴轉(zhuǎn)化為它們的氟化當(dāng)量，鹵化反應(yīng)和消除反應(yīng)被廣泛使用
[6]。（方案5）。
這種消除過(guò)程通常被認(rèn)為是SN2反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程，特別是當(dāng)存在強(qiáng)堿時(shí)。它可以發(fā)生在一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)底物上。除非使用特殊的非親核胺堿，否則強(qiáng)堿存在下的初級(jí)底物通常只會(huì)產(chǎn)生取代。
用具有強(qiáng)堿和胺堿的二級(jí)和三級(jí)底物很容易消除。消除是二級(jí)的，取決于底物和堿濃度。堿需要在一步過(guò)程中攻擊β-氫。
大多數(shù)E2反應(yīng)提供取代最多的烯烴作為主要異構(gòu)體，但可能使用的條件會(huì)改變區(qū)域選擇性。形成更多取代的烯烴稱(chēng)為Saytzeff消除。反應(yīng)的區(qū)域選擇性受堿的性質(zhì)影響很大。大的叔丁醇?jí)A太大而不能攻擊內(nèi)部CH2基團(tuán)，從而攻擊CH3基團(tuán)。甲醇比叔丁醇更小，對(duì)CH2基團(tuán)的攻擊更大，但主要產(chǎn)物仍然是1-烯烴。
幾乎所有的消除反應(yīng)都產(chǎn)生烯烴混合物，而不是一種清潔的產(chǎn)物。反應(yīng)由產(chǎn)物的穩(wěn)定性（和過(guò)渡態(tài)）決定，因此烯烴的穩(wěn)定性差異很小。取代度高的烯烴比取代度低的烯烴更穩(wěn)定，但能量差很小。
此外，當(dāng)E和Z烯烴異構(gòu)體可能存在時(shí)，主要異構(gòu)體是E異構(gòu)體，但Z異構(gòu)體通常存在一定程度。
3.交叉偶聯(lián)反應(yīng)
在金屬催化交叉偶聯(lián)領(lǐng)域，Heck反應(yīng)是烯烴芳基化的一種非常方便的方法。在大多數(shù)情況下，乙烯基的氫原子被有機(jī)鹵化物的有機(jī)殘基取代。當(dāng)使用不對(duì)稱(chēng)取代的烯烴時(shí)，由于空間位阻決定的高區(qū)域選擇性，導(dǎo)致在較少取代位點(diǎn)發(fā)生烯烴芳基化。反應(yīng)的關(guān)鍵步驟之一是β-氫化物消除。
1991年，Heitz和Knebelkamp試圖從芳基碘化物和偏二氟乙烯合成β,β-二氟苯乙烯。在乙酸鈀催化作用下，如果β-氫化物消除是必要的反應(yīng)步驟，β,β-二氟苯乙烯應(yīng)該是唯一的反應(yīng)產(chǎn)物。而β,β二氟苯乙烯在這些反應(yīng)中僅作為副產(chǎn)物形成。第一次發(fā)現(xiàn)了在Pd（OAc）2催化條件下使芳基碘化物與1,1-二氟乙烯反應(yīng)來(lái)獲得α-氟乙烯衍生物的一步反應(yīng)[7]。（方案6）
4.親電氟化
Pacheco和Gouverneur研究了烯丙基甲基硅烷在Selectfluors反應(yīng)條件下的反應(yīng)性，以便在不使用氟化構(gòu)建塊的情況下進(jìn)行親電氟脫硅反應(yīng)制備氟二烯怕[8]。（方案7）
其中，Selectfluor氟化試劑（N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)或F-TEDA）是一種用戶(hù)友好性的、溫和的、在空氣和水分狀況下穩(wěn)定的、非揮發(fā)性的親電氟化反應(yīng)劑。Selectfluor氟化試劑能夠在一個(gè)步驟內(nèi)將氟引入有機(jī)底物，具有非常廣泛的反應(yīng)范圍[9]。這些反應(yīng)中，絕大多數(shù)都表現(xiàn)出了優(yōu)異的區(qū)域選擇性。
烯丙基氟化物可以通過(guò)交叉復(fù)分解反應(yīng)/親電氟脫硅路線制備（方案8）。這種途徑避免了使用DAST進(jìn)行親核置換或開(kāi)環(huán)反應(yīng)時(shí)烯丙基轉(zhuǎn)位產(chǎn)生的副產(chǎn)物的形成[10]。
應(yīng)用
目前含氟砌塊已經(jīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、表面活性劑、氟碳材料、航空航天等各種化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
其中，烯基含氟砌塊在材料科學(xué)和合成有機(jī)化學(xué)中具有潛在的應(yīng)用，可以用作氟化合成子進(jìn)行進(jìn)一步的功能化。此外，氟化烯基可以作為肽鍵同工酶用于藥物化學(xué)，這為尋找新的生物活性化合物開(kāi)辟了新的機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)
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Chem. Lett.2003,13, 3191.
3. McCarthy, J. R.; Peet, N. P.; LeTourneau, M. E.; Inbasekaran, M., J. Am. Chem. Soc.1985,107, 735.
4. McCarthy, J. R.; Peet, N. P.; LeTourneau, M. E.; Inbasekaran, M., J. Am. Chem. Soc.1985,107, 735.
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7. Walter Heitz,Arno Knebelkamp. Synthesis of fluorostyrenes via palladium‐catalyzed reactions of aromatic halides with fluoroolefins[J]. Macromolecular Rapid Communications,1991,12(2).
8. Furuya Takeru,Ritter Tobias. Fluorination of boronic acids mediated by silver(I) triflate.[J]. Organic letters,2009,11(13).
9. Singh, R. P. , Shreeve, J. M.. 2004. For a review of recent highlights: Acc. Chem. Res..37, 31.
10. Thibaudeau S, Gouverneur V. 2003. Sequential Cross-Metathesis/Electrophilic Fluorodesilylation:? A Novel Entry to Functionalized Allylic Fluorides. Org. Lett.. 5(25):4891-4893.